Cycle de Développement

Utilisation : Ce procédé sera employé pour générer les lots utilisés en préclinique réglementaire supportant l'obtention d'une première autorisation d'essai clinique.

Exigences générales : Ces lots doivent être "représentatifs" de ceux qui seront utilisés en clinique. Le terme représentatif n'est pas décrit de manière exhaustive. Il convient de noter que dans le cadre des autorisations de mises sur le marché, les données relatives aux lots employés pour la preuve de concept préclinique pourront être audité, un degré d'intégrité des données suffisant est donc à mettre en place.

Production : Il n'y a pas d'exigence spécifique de production. Plus le procédé de production est similaire à celui employé en clinique, plus les données générées par la version engineering pourront être exploités.

Contrôle Qualité : A minima la dose et la pureté de l'actif doit être contrôlée. Une première version de l'essai d'efficacité n'est pas requise mais conforterait la comparabilité avec les lots utilisés en clinique.

Critères d'acceptation des lots : Il est utile de fixer des critères internes facilitant des décisions "Go / No Go". 

Références : Peu de références sont applicables à ces lots. Les Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) comme les Bonnes Pratiques de Laboratoires (BPL) ne s'y appliquent pas. Le périmètre des premières étant relatif à l'emploi d'un médicament chez l'homme et celui des secondes relatif à la tenue des laboratoires d'essais précliniques ne comportent pas d'exigences techniques spécifiques à la production de lots précliniques. Les ICH fournissent quelques éléments. 

Utilisation : Cette première version de procédé de fabrication est celle employée pour initier les essais cliniques, une même version couvre généralement la phase I et la phase II de l'essai clinique. 

Exigences : Ces lots doivent être fabriqués dans des conditions respectant les BPF. L'enjeu principal du procédé de fabrication est la sécurité d'utilisation. Généralement le degré de caractérisation est faible du fait d'un historique de fabrication réduit.

Production : Le procédé de production doit permettre son introduction dans un environnement respectant les BPF. Les matières employées devront être qualifiées. A ce stade celle-ci est principalement faite par voie documentaire, certaines sociétés choisissent des contrôles analytiques à réception pour les matières les plus critiques. Il est essentiel de constituer une analyse de sécurité virale portant sur les matières d'origines biologiques. 

Contrôle Qualité : Les méthodes analytiques évaluant la sécurité doivent être validées, les autres peuvent être simplement qualifiées. La définition de "qualification" diffère entre les entreprises. Un essai d'efficacité doit être mis en place, la FDA évoquant un "scientifically sound". Concrètement cette typologie d'essai est complexe et une certaine flexibilité est reconnue quant à sa variabilité lors des premières phases d'essai clinique.

Critères d'acceptation des lots : Les critères de sécurité et exigences de pharmacopées doivent être respectées. Concernant les autres caractéristiques, dont le critère d'acceptation reflètera in fine une notion de reproductibilité il est recommandé de fixer des critères larges qui seront resserrés ultérieurement (certaines sociétés ne fixent tout bonnement pas de critère d'acceptation, les autorités préfèrent voir un critère très large qu'aucun).

Références : Les BPF sont applicables, des parties spécifiques ont été constitués pour les médicaments expérimentaux (utilisés dans les essais cliniques). Des guides spécifiques par technologie sont édités par les agences réglementaires et proposent de plus amples détails.

Utilisation : Cette version de procédé sera celle déposée lors de la demande d'autorisation de mise sur le marché (AMM). Idéalement la même version de procédé doit être employée sur l'ensemble de l'étude d'enregistrement pour éviter toute question sur les données cliniques générées. En effet, tout changement majeur doit conduire à une étude de comparabilité, les autorités pouvant décider d'exclure des patients traités avec une première version de procédé de l'analyse statistique. Enfin, cette version devra être validée en vue de la demande d'AMM.

Exigences :Ces lots doivent être fabriqués dans des conditions respectant les BPF. La sécurité garantie, l'enjeu est désormais de démontrer la reproductibilité du procédé de fabrication. La caractérisation du procédé doit permettre d'aboutir à la validation de celui-ci avant la demande d'AMM.

Production : La caractérisation du procédé consiste à évaluer l'impact des paramètres de celui-ci sur les caractéristiques du produit fini. Cette caractérisation peut être menée sur la base de la connaissance théorique mais devra être complétée par des études de développement, notamment sur les paramètres jugés les plus critiques. Ces étapes permettent d'établir les paramètres opérationnels de production de routine. Le procédé devra être validé qui se définit comme la preuve documentée que le procédé, exploité dans le cadre de paramètres établis, est en mesure de fonctionner de manière efficace et reproductible en vue de produire un médicament conforme à ses spécifications et à ses attributs qualificatifs prédéfinis. Concernant les matières, celles-ci devront progressivement atteindre le niveau de caractérisation commercial. Celui-ci inclut la compréhension des caractéristiques des matières employées et l'établissement de plan de contrôle à réception par des méthodes analytiques validée.

Contrôle Qualité : L'ensemble des méthodes analytiques doivent être validées. Si la réglementation américaine précise qu'elles doivent être validées à l'issue de la phase d'enregistrement, il est généralement attendu par les agences européennes que les méthodes soient validées pour le début de la phase d'enregistrement. Ceci constitue une pratique plus qu'une réglementation, aussi n'est-il pas interdit de tenter. A l'issu de la phase d'enregistrement l'essai d'efficacité devra être corrélé aux données cliniques. Ceci représente un défi, voir un quasi impossibilité pour certaines technologies, il est conseiller d'échanger avec les autorités sur ce point.

Critères d'acceptation des lots : Il est attendu que les critères "larges" précédent se resserrent du fait de l'expérience de fabrication accumulée. A minima les critères d'acceptation devront être déterminés avant la campagne de validation du procédé, étant nécessaire pour attester de la reproductibilité de celui-ci.

Références : Les BPF sont applicables, des parties spécifiques ont été constitués pour les médicaments expérimentaux (utilisés dans les essais cliniques). Des guides spécifiques aux études de comparabilité et à la validation des procédés sont édités par les agences réglementaires.

Utilisation : Ce sont la ou les versions de procédés employés en commercialisation. La première est généralement celle d'enregistrement et peut évoluer via des demandes de changement portés auprès des agences réglementaires. Celles-ci nécessitant, lorsque le changement est majeur, une étude de comparabilité ces projets sont à prendre avec la plus grande précaution. En effet, un échec de comparabilité de fabrication peut conduire à la demande d'essai clinique complémentaire.

Exigences : Ces lots doivent être fabriqués dans des conditions respectant les BPF. La sécurité et la reproductibilité devront être maintenue. Une évaluation annuelle par produit est désormais attendue afin d'identifier les tendances associées aux productions. 

Production : La validation du procédé de production devra se faire de manière périodique, tout changement devant être évalué au regard de la validation.

Contrôle Qualité : Les méthodes ont été validés précédemment et tout changement devra être évalué pour questionner si la validation de la méthode est remise en cause ou non.

Critères d'acceptation des lots : Ceux-ci ont été établis précédemment et tout changement fera l'objet d'une demande aux autorités.

Références : Les BPF sont applicables. Des guides spécifiques à la gestion du cycle de vie des produits ont été édités par les agences réglementaires.